Een gewapende bacterie kan chemotherapie effectiever en draaglijker maken, verwachten onderzoekers in Maastricht. Hun onderzoeksproject kreeg onlangs 2,2 miljoen van KWF Kankerbestrijding. Tien vragen aan hoofdonderzoeker en cel- en gentechnoloog dr. Jan Theys.

Hoe verander je een bacterie van ziektemaker naar gewapende superheld?

“Het idee is de bacterie in te zetten als een paard van Troje bij de behandeling van kanker via chemotherapie. Een technisch verhaal: de bacterie wordt uitgerust met een enzym. Dit enzym brengt in de tumor een gen tot expressie dat ter plekke een prodrug (een onschadelijk middel dat pas actief wordt na omzetting door dat enzym) verandert in een werkzaam chemotherapeuticum. Op deze manier krijg je een soort chemotherapieproducerende fabriek in de tumor.”

Hoe weet de bacterie de tumor te vinden?

“De bacterie – een onschuldige Clostridium – wordt via een injectie de bloedbaan ingebracht. Daarna gaat deze in het lichaam op zoek naar dood (necrotisch) weefsel. In deze ‘necrotische’ gebieden gedijt, ontkiemt en groeit de door ons gekozen bacterie het best. Necrotische gebieden zijn specifiek voor tumoren en komen voor in veel verschillende soorten vaste tumoren.”

Komen veel bacteriën voor zo’n heldenrol in aanmerking?

“Het was wel even zoeken. De bacterie moest namelijk aan een drietal voorwaarden voldoen. Ten eerste moest hij ‘sporenvormend’ zijn. Bacteriën die sporen kunnen vormen, zijn in staat om in minder gunstige omstandigheden te overleven. In sporevorm omzeilt de bacterie het immuunsysteem die de bacterie in de spore niet als bedreigend herkent. Hierdoor kan deze zijn doel bereiken: het dode weefsel in de tumor. Ten tweede moest het een niet-pathogene bacterie zijn; een soort die mensen niet ziek maakt. Ook moest de bacterie ‘anaeroob’ zijn. Dat betekent dat hij enkel kan groeien in een omgeving zonder zuurstof, zoals het geval is bij dood weefsel.”

Wat is de verwachting van deze therapie?

“Een nieuwe behandeling voor mensen met necrotische tumoren die minder bijwerkingen geeft. Een reguliere chemokuur verspreidt zich via het bloed door het hele lichaam. Het chemotherapeuticum maakt geen onderscheid tussen gezond en kwaadaardig weefsel, waardoor veel gezond weefsel aangetast wordt. Hierdoor kan soms maar een beperkte dosis toegediend worden en worden mensen bovendien vaak erg ziek. Soms moeten kuren daardoor worden afgebroken. Het mooie van onze therapie is dat het actieve chemotherapeuticum zeer lokaal in de tumor gemaakt wordt en daar zijn werk zal doen. In studies met muizen zagen we tumoren soms compleet verdwijnen. De verwachting is ook dat deze nieuwe therapie in combinatie met bestaande behandelingen, zoals radiotherapie, tot betere resultaten zal leiden.”

Hoe ontstaan die necrotische gebieden in een tumor?

“Een kankergezwel begint als één klein klompje cellen. Om te kunnen groeien, vormt een kankergezwel eigen bloedvaten en zorgt het zelf voor zuurstof en voeding. De tumor is gericht op snelle groei, maar dit gebeurt vaak slordig, met een netwerk van chaotisch aangelegde bloedvaten als resultaat. Hierdoor ontstaan in de tumor zones met weinig zuurstof die ervoor zorgen dat cellen afsterven. Omdat de tumor niet beschikt over een systeem om het dode weefsel op te ruimen, blijft het in de tumor aanwezig. In die regio’s is geen zuurstof aanwezig, maar wel voedingsstoffen voor onze spore, waardoor deze wordt geactiveerd en zijn werk kan doen.”

Hoeveel procent van de kankerpatiënten heeft mogelijk baat bij deze therapievorm?

“Dat is moeilijk exact te voorspellen. We weten wel dat necrotisch weefsel voorkomt in de meerderheid van de vaste tumoren. De therapie is straks in theorie dus in te zetten bij bijna iedere patiënt met necrose in de tumor. Het gaat mogelijk over een grote populatie, waarbij het complete spectrum van tumoren wordt gecoverd, behalve bloedtumoren. Necrose is overigens een negatief prognostische factor: hoe meer necrose, hoe minder gunstig de prognose. Voor onze therapie geldt echter: hoe meer necrose, hoe beter wij die tumor kunnen behandelen.”

Vinden mensen het niet eng om een bacterie in hun lichaam te laten spuiten?

“Ik kan me voorstellen dat men er huiverig voor is. Als je weet dat een mens uit evenveel bacteriën als eigen cellen bestaat, is het niet meer zo’n gekke gedachte. Onze bacterie is zorgvuldig geselecteerd op zijn onschuldige karakter. Mocht iemand er onverhoopt verkeerd op reageren, hebben we antibiotica achter de hand om de bacterie weer te vernietigen.”
“Overigens krijgen mensen geen behandeling als de bacterie in hun lichaam niet tot ontwikkeling komt. Pas als de bacterie actief blijkt, dienen we de prodrug toe.”

Wanneer vinden de eerste pilots met patiënten plaats?

“We bevinden ons aan de start van een onderzoeksperiode van vijf jaar, waarbij we in het vijfde jaar de eerste tests gaan doen met patiënten. De komende jaren testen we de door ons gevonden optimale combinatie op veiligheid en effectiviteit en zorgen we ervoor dat we aan de regelgeving voldoen om de levende bacterie bij de patiënt in te mogen spuiten.”

Hoe nieuw is het idee om een bacterie te gebruiken voor doelgerichte chemotherapie?

“In het begin van de vorige eeuw wist men al dat het mogelijk en veilig was. Alleen waren de bacteriën toen niet krachtig genoeg om de kanker te bestrijden. De huidige DNA-technologie, waarmee je met een enzym een specifiek gen op een gewenste locatie in het genoom van de bacterie tot expressie kunt brengen, was toen onbestaanbaar. Dat is pas de laatste jaren ontwikkeld.”
“In 2001 promoveerde ik op dit onderwerp aan de KU Leuven. Samen met mijn co-promotor Philippe Lambin, met wie ik in Maastricht nog steeds aan het project werk, begonnen we met een bacterie waarin we wél gemakkelijk een enzym konden stoppen, maar die níét in staat bleek de tumor te koloniseren. Wat een teleurstelling. Maar dat hoort bij wetenschappelijk onderzoek. Samen met Philippe ben ik nu vijftien jaar bezig. Dat we met ons idee mensen straks een minder belastende behandeling kunnen bieden, is voor ons allebei heel bijzonder.”
“Het is meer dan een onderzoekstraject. Het is het verhaal van een droom die werkelijkheid wordt. Dankzij volharding en geloof in het project slaagden we erin de juiste partners te vinden en subsidies binnen te halen om het werk mogelijk te maken.”

Wat drijft je?

“Als we nieuwe medewerkers screenen, peilen we of iemand de overtuiging – de niet-aflatende wil – heeft om van een idee iets te maken. Intrinsieke nieuwsgierigheid en volharding maken deel uit van mijn karakter. Onderzoeker kun je moeilijk worden. Je bent het of je bent het niet. Om subsidies te krijgen, dien je projecten in die je verdedigt voor een commissie met gerenommeerde experts én patiëntenvertegenwoordigers. Naast de wetenschappelijke kwaliteit gaat het vooral over de betekenis van het project voor patiënten. De 2,2, miljoen euro die we van KWF kregen, is bij elkaar gebracht door mensen die de top van de Alpe d’Huez hebben bedwongen. Dit jaar ben ik zelf twee keer die berg opgelopen. Ik zag hoe mensen die lijden als gevolg van kanker alles willen doen om eraan bij te dragen dat het beter wordt. De mensen die het geld voor ons project inzamelden, keek ik in de ogen. Van dichtbij heb ik kunnen ervaren wat zij voelen en doormaken. Dat motiveert mij om er alles aan te doen om dit tot een succes te maken.”

Dr. Jan Theys is gen- en celtechnoloog bij het Maastricht Universitair Medisch Centrum (Maastricht UMC+).