Jarenlang werd gedacht dat ons aangeboren immuunsysteem altijd hetzelfde blijft en niets kan bijleren. Mihai Netea, hoogleraar experimentele interne geneeskunde aan de Radboud Universiteit Nijmegen, ontdekte het tegendeel: ons aangeboren immuunsysteem heeft wel degelijk een ‘geheugen’. “Dat geheugen valt misschien te trainen, waardoor we in de toekomst langer gezond blijven.”
Ons immuunsysteem heeft een geheugen. Hoe zit dat?
“We wisten al dat ons afweersysteem dingen kan onthouden. Denk maar aan de werking van vaccins. Die werking is gebaseerd op de eigenschap van het immuunsysteem om te onthouden welke ziekteverwekkers het lichaam al eens heeft verslagen. Lange tijd dachten we alleen dat enkel de immuuncellen van het verworven immuunsysteem zich dingen konden herinneren. Dat blijkt niet zo te zijn: ook de cellen van het aangeboren immuunsysteem kunnen dat.”
We hebben dus twee verschillende soorten immuunsystemen?
“Ja. Het immuunsysteem kun je zien als de lijfwacht van ons lichaam. Het probeert voortdurend indringers zoals bacteriën, virussen en andere ziekteverwekkers buiten de deur te houden. De lijfwacht bestaat uit twee linies die samenwerken: de eerste linie wordt gevormd door het aangeboren immuunsysteem. Daarin zijn het de monocyten en neutrofielen, een soort witte bloedcellen, die de strijd aanbinden. Monocyten dringen het geïnfecteerde weefsel binnen en veranderen daar in macrofagen die de indringer vernietigen. Monocyten, of macrofagen, zijn niet kieskeurig. Ze maken een grof onderscheid tussen wat wel en wat niet welkom is in het lichaam en vallen alles wat lichaamsvreemd is aan.”
“De tweede linie wordt gevormd door het verworven afweersysteem. Dat reageert langzaam, maar is specifiek tegen een bepaalde indringer gericht. Daar zijn het de lymfocyten, ook een soort witte bloedlichamen, die in actie komen. Het komt dus later in actie, maar wel veel gerichter. Je kunt het vergelijken met artsen: als je ziek bent, ga je naar de huisarts. Hij heeft een brede kennis, maar kan niet alles oplossen. Met een specifiek probleem moet je naar een specialist in het ziekenhuis.”
Hoe werkt het geheugen?
“De lymfocyten veranderen na een infectie: ze worden heel specifiek. Zodra de juiste immuuncel is gewaarschuwd dat een bepaalde indringer in het lichaam is gesignaleerd, vermenigvuldigt de immuuncel zich. Dat doet hij niet alleen om de ziekteverwekkers snel te kunnen doden, maar ook om een voorraadje geactiveerde cellen op te bouwen en te bewaren voor later. Wanneer dezelfde ziekteverwekker je lichaam in de toekomst nog eens binnendringt, herkennen die bewaarde cellen hem en slaan direct toe. Denk maar aan waterpokken. Als je die één keer hebt gehad, krijg je ze nooit weer.”
En wat hebt u precies ontdekt?
“Wij ontdekten dat niet alleen de lymfocyten zich een eerder opgelopen ziekte kunnen herinneren en in de toekomst dus beter kunnen bestrijden. Ook de monocyten, de cellen van het aangeboren afweersysteem, kunnen dat. Er waren al langer aanwijzingen dat de aangeboren afweer die geheugencapaciteit heeft. Al in de jaren dertig van de vorige eeuw, toen het BCG-vaccin tegen tuberculose werd geïntroduceerd, waren die aanwijzingen er. Kinderen die ingeënt waren tegen tuberculose waren namelijk ook minder vatbaar voor andere infectieziekten zoals longontsteking en bloedvergiftiging. Dat kon eigenlijk maar één ding betekenen: het vaccin zorgde er niet alleen voor dat hun verworven immuunsysteem sterker reageerde op de tuberculosebacterie, maar ook dat de aangeboren ‘aspecifieke’ immuuncellen door de vaccinatie werden getraind. Wij vroegen ons af hoe dat kan. Daar hebben we ons onderzoek op gericht.”
Hoe hebt u dat onderzocht?
“Wij hebben het effect van de BCG-vaccinatie getest op het aangeboren immuunsysteem van gezonde vrijwilligers. Het vaccin bleek de cytokineproductie van cellen van het aangeboren immuunsysteem te verhogen. Cytokines zijn eiwitten die afweercellen gebruiken om met elkaar te communiceren. We zagen daarnaast ook dat het aantal receptoren waarmee indringers worden herkend toenam op aangeboren afweercellen. Die effecten hielden wel drie tot twaalf maanden na de vaccinatie aan. Daaruit concludeerden we dat niet alleen ons verworven immuunsysteem, maar ook het aangeboren afweersysteem een geheugen bezit.”
Hoe werkt dat geheugen van het aangeboren immuunsysteem dan?
“Als je een infectie hebt, maakt je lichaam eiwitten aan die belangrijk zijn voor de niet-specifieke afweer. Deze eiwitten worden geïnduceerd door een ander soort eiwitten: ‘transcriptiefactoren’. Die lezen in cellen DNA af om die eiwitten te maken. DNA zit in strengen dicht opgevouwen in de celkernen, als een soort strak opgevouwen pakketjes. Als je een infectie hebt, worden signalen afgegeven die ervoor zorgen dat het DNA wat losser komt te zitten. Het gaat als het ware een beetje openstaan. Dat is handig, want zo kunnen de transcriptiefactoren er makkelijk bij: DNA kan snel worden afgelezen en de eiwitten kunnen op die manier snel worden gemaakt. Zodra de infectie over is, gaat het DNA weer dicht. Na sommige vaccinaties, zoals het BCG-vaccin, blijft het pakketje echter wat losser zitten: het DNA van de afweercellen blijft nog een paar maanden in staat van paraatheid. Zodra er dan een nieuwe infectie komt, bijvoorbeeld longontsteking of bloedvergiftiging, kan het aangeboren afweersysteem sneller reageren. Hoe sneller de eiwitten gemaakt kunnen worden, hoe sneller het niet-specifieke immuunsysteem de schimmels, virussen of bacteriën kan doden.”
Wat betekent deze ontdekking?
“Als het aangeboren afweersysteem een geheugen heeft, valt het misschien te trainen. We kunnen de geheugenfunctie van het aangeboren immuunsysteem wellicht gebruiken om bestaande vaccinaties te verbeteren. En misschien kunnen we in de toekomst ook nieuwe vaccins ontwikkelen voor kwetsbare groepen zoals pasgeboren baby’s en ouderen. Bij baby’s is het immuunsysteem nog in ontwikkeling en bij ouderen zie je vaak dat het aan ‘slijtage’ onderhevig is. Training zou het immuunsysteem van deze kwetsbare groepen kunnen versterken. Het is echter niet alleen belangrijk voor kwetsbare groepen. Het is belangrijk voor iedereen: we worden allemaal een keer oud en kunnen profiteren van de verbetering van het immuunsysteem. Het kan ook van pas komen bij operaties met infectiegevaar. Een ander, belangrijk onderzoeksveld is te kijken hoe wij deze mechanismen kunnen remmen in patiënten met ontstekings- en auto-immuunziekten. Het geheugen zou bijvoorbeeld geremd kunnen worden in allerlei ziekten waarbij ons afweersysteem overactief reageert, zoals bij diabetes of atherosclerose. Als het geheugen te trainen valt, kan het misschien ook leren dingen te vergeten.”
Voor uw onderzoek ontving u de Spinozapremie. Was u verrast?
“Enorm. Ik hoorde het toen ik op een congres was in Amerika. Tot de uitreiking moest ik het nieuws geheimhouden. Dat vond ik heel moeilijk, vooral omdat deze ontdekking niet alleen míjn verdienste is. Het is een teamprestatie van de hele onderzoeksgroep. Maar het is natuurlijk ook een enorme eer. Het geeft ons de mogelijkheid om aan de slag te gaan met wildere ideeën. Het brengt ons onderzoek in een stroomversnelling. Dat geeft vrijheid.”
Is die vrijheid belangrijk voor u?
“Er wordt soms gezegd dat wetenschappers zich meer bezig zouden moeten houden met onderzoek waarvan de maatschappij direct kan profiteren. Dat onderzoek ís zeker belangrijk. Toch denk ik dat het ook goed is om dingen te onderzoeken waarvan je nog geen flauw idee hebt op welke manier ze het leven van mensen kunnen verbeteren. Misschien komt de nieuwe kennis op de lange termijn zelfs wel in een compleet ander vakgebied van pas. Het ene soort onderzoek bestaat niet zonder het andere. De ontdekking die wij nu gedaan hebben, was bijvoorbeeld onmogelijk geweest als in de afgelopen jaren niet zoveel basaal onderzoek gedaan was naar de werking van het immuunsysteem.”
Wat wilt u de komende tijd gaan onderzoeken?
“Ik wil kijken hoe we het geheugen van het verworven immuunsysteem kunnen gebruiken om nieuwe vaccins te ontwikkelen. Ouderen hebben veel infecties en overlijden daar vaak aan, omdat hun immuunsysteem niet goed meer werkt. Ik zou willen onderzoeken of het BCG-vaccin bij deze groep zorgt voor een afname van het aantal infecties. Misschien kunnen we met deze kennis ook het griepvaccin verbeteren. Het werkt nu slechts bij veertig procent van de ouderen. Misschien kan het BCG-vaccin helpen het geheugen van het aangeboren immuunsysteem van deze mensen te verbeteren. Ik wil kijken of dat vaccin bijvoorbeeld kan functioneren als ‘booster’: verbetert het de bescherming wanneer we ouderen eerst een BCG-vaccin geven en daarna pas de griepprik tegen het influenzavirus? Onthoudt het aangeboren immuunsysteem dan beter hoe die influenza-indringer eruitziet? Wat ik ook wil onderzoeken is of het patiëntengroepen met veel infectiegevaar, bijvoorbeeld patiënten die geopereerd worden, beter kan beschermen. Het immuunsysteem zit heel slim in elkaar. Ik wil de komende jaren gebruiken om het zo goed mogelijk te doorgronden.”
Mihai Netea is hoogleraar Experimentele Interne Geneeskunde aan het Radboudumc. Hij is een van de meest toonaangevende wetenschappers in het onderzoek naar het afweersysteem. Zijn ontdekking van het ‘getrainde immuunsysteem’ is baanbrekend. Hij ontving er in 2016 de Spinozapremie voor.