Chemotherapie, bestralen en operatief verwijderen zijn nu de bekendste behandelingen bij kanker. Als het aan dr. Maria Themeli ligt, is immuuntherapie dat over een paar jaar. Samen met haar team doet ze onderzoek om immuuntherapie bij meer soorten kanker en voor meer mensen mogelijk te maken. “De ontwikkelingen gaan razendsnel.”

Hoe werkt immuuntherapie?

“Er zijn verschillende vormen van immuuntherapie. Ze hebben gemeen dat ze erop gericht zijn het eigen afweersysteem van iemand met kanker te helpen de kankercellen op te ruimen. Het mooie van immuuntherapie is dat het zich alleen richt op kankercellen en gezond weefsel niet aantast.”
“Binnen mijn onderzoek houd ik me vooral bezig met CAR-T-celtherapie. Bij deze vorm halen we afweercellen – oftewel T-cellen – via leukaferese uit het bloed van de patiënt en bewerken deze cellen zodat ze specifieke eiwitten op kankercellen herkennen. Na deze genetische bewerking laten we deze designer-T-cellen zich in het laboratorium vermenigvuldigen tot we een grote hoeveelheid hebben. Om in het bloed van de patiënt ‘plaats te maken’ voor deze nieuwe afweercellen, is een korte chemotherapiebehandeling nodig. Daarna geven we de bewerkte afweercellen via het infuus terug aan de patiënt. Door de bewerking kunnen deze afweercellen nu iets wat ze daarvoor niet konden: de kankercellen herkennen en vaak ook vernietigen.”

Wordt deze vorm van immuuntherapie al succesvol toegepast?

“Ja, CAR-T-celtherapie is tot nu toe in klinische studies in Amerika bij bepaalde vormen van bloed- en beenmergkanker, zoals acute lymfatische leukemie, toegepast. Vooral bij kinderen bleken de resultaten verbluffend: na behandeling met CAR-T-cellen konden bij negentig procent van de kinderen geen acute lymfatische leukemiecellen meer worden aangetoond.”

Zijn er binnen het VUmc al patiënten behandeld?

“Binnen het VUmc hebben we in proefdiermodellen al kunnen aantonen dat het principe werkt. Later dit jaar starten we met een klinische studie met CAR-T-celtherapie bij multipelmyeloompatiënten.”

Komt genezing van kanker dichterbij?

“Daar geloof ik zeker in. Bij de klinische trials in Amerika zijn uitbehandelde patiënten met lymfatische leukemie behandeld. Hun afweersysteem had dus al veel te lijden gehad. De resultaten zijn wellicht nog beter als immuuntherapie al in een vroeg stadium van de ziekte wordt toegepast.”
“Voor het zover is, is nog onderzoek nodig. We hebben nog heel wat hobbels te overwinnen. Zo is het oogsten van afweercellen via leukaferese voor patiënten die al verzwakt zijn door kanker vaak te zwaar. Nog lastiger wordt het bij mensen met een verminderde afweer. Zij hebben simpelweg te weinig T-cellen in hun bloed. Ook baby’s en heel jonge kinderen hebben vrijwel geen T-cellen. Lukt het wel om T-cellen te oogsten, dan neemt het proces om de cellen te bewerken en te vermenigvuldigen nog wekenlang in beslag. Tijd die heel zieke patiënten eigenlijk niet hebben. Daarom werken we in het VUmc nu hard aan een soort donorbank van kant-en-klare afweercellen die direct bruikbaar zijn op het moment dat een patiënt ze nodig heeft. Vergelijk het met een bloed- of spermabank.”

Kunnen donoren deze afweercellen leveren?

“Op zich wel, maar daarmee kun je deze afweercellen niet zomaar bij iemand anders gebruiken. De eigen afweercellen stoten deze vreemde afweercellen af. Andersom kunnen de afweercellen van de donor de lichaamscellen van de ontvanger aanvallen, met levensbedreigende situaties tot gevolg. De eerste stap om de afweercellen van een donor te kunnen gebruiken, is om er universele afweercellen van te maken.”
“Daar worden al successen mee geboekt. Begin dit jaar publiceerden Engelse onderzoekers over twee peutermeisjes met acute lymfatische leukemie die zij met CAR-T-celtherapie hadden behandeld. De afweercellen die zij gebruikten waren afkomstig van een vrijwillige donor en door de onderzoekers universeel gemaakt. Deze meisjes waren bij de start van de behandeling opgegeven. Op het moment van publiceren was het ene meisje achttien maanden en het andere meisje tien maanden geleden behandeld en beiden waren nog steeds vrij van kankercellen en dus mogelijk genezen. Dat zijn natuurlijk fantastische resultaten.”

Hoe gaat het universeel maken van afweercellen in zijn werk?

“Hiervoor gebruik ik een ingenieuze techniek die Shinya Yamanaka in 2012 de Nobelprijs opleverde. Ik ben een van de weinige wetenschappers die deze iPSC-techniek (induced pluripotent stem cell) beheerst. Met deze techniek verander je normale afweercellen terug in een staat waarin ze op embryonale stamcellen lijken. Uit deze stamcellen kun je vervolgens in het laboratorium elke cel in het lichaam laten groeien: van hersencellen tot huidcellen en dus ook universele afweercellen. Deze afweercellen worden door de ontvanger niet gezien als lichaamsvreemd, waardoor ze niet afgestoten worden. De volgende stap is om in deze afweercellen een soort antenne, een receptor ofwel een CAR, in te bouwen die heel specifiek karakteristieke eiwitten op de oppervlakte van een bepaald type tumor herkent, waardoor de afweercel gericht kankercellen kan aanvallen.”

Kunnen deze T-cellen gemaakt van stamcellen al toegepast worden bij patiënten?

“In principe wel, maar het gebruik van eigen afweercellen van de patiënt is nu nog eerste keus, terwijl wij ervoor willen zorgen dat afweercellen afkomstig van stamcellen zo goed werken en zo veilig zijn dat ze eerste keus worden. Dit biedt namelijk enorm veel voordelen. Ze zijn meteen beschikbaar en patiënten hoeven niet het zware traject van leukafarese te doorstaan. Daar komt bij dat als je embryonale stamcellen onder de juiste omstandigheden bewaart, ze zo goed als onsterfelijk zijn en zichzelf in een enorm tempo delen, waardoor je in korte tijd een grote hoeveelheid bruikbare afweercellen hebt.”

Wat is de volgende stap?

“Een deel van ons onderzoek richt zich op het in kaart brengen van de specifieke soorten eiwitten die op de oppervlakte van verschillende soorten kankercellen voorkomen. Dit noemen we targets. Voor deze targets ontwikkelen we vervolgens antennes, de zogenaamde CARs. Inmiddels kunnen we al CARs maken voor verschillende soorten bloedkankers en ook voor long- en prostaatkanker. De moeilijkheid hierbij is dat veel kankersoorten eiwitten maken die ook op normale cellen voorkomen, wat het ingewikkelder maakt om een CAR voor die kankersoort te ontwikkelen.”

Hoe gaat het onderzoek naar CAR-T-celtherapie nu verder?

“De ontwikkelingen gaan razendsnel. Over een paar maanden starten we in het VUmc met deze behandeling bij een groep patiënten met multipelmyeloom, ook wel de ziekte van Kahler genoemd. Dit is een kwaadaardige woekering van een bepaald soort witte bloedcellen. De verwachtingen zijn hooggespannen. Het mooie is dat immuuntherapie enorm in lift zit. Er wordt wereldwijd, binnen ziekenhuizen en universiteiten, maar ook door farmaceutische bedrijven, onderzoek verricht naar allerlei vormen van immuuntherapie. Alle kennis over immuuntherapie die we samen vergaren, brengt de genezing van kanker dichterbij.”

En op welke termijn is de databank met afweercellen uit stamcellen een feit?

“Dat gaat nog wel langer duren. Ons onderzoek richt zich er nu op om aan te tonen dat het mogelijk is om universele afweercellen te maken die gericht kankercellen kunnen vernietigen. Pas daarna begint het hele traject van veiligheid- en effectiviteitstudies, registratie en toelating. Binnen tien jaar verwacht ik dat we de eerste studies bij patiënten kunnen doen met CAR-T-celtherapie met afweercellen gemaakt uit stamcellen. Het echt opzetten van een afweercellenbank die wereldwijd gebruikt kan worden, duurt echter nog wel een stuk langer. Ik heb echter goede hoop dat deze bank over vijftien tot twintig jaar een feit is.”

Maria Themeli
De in Griekenland geboren arts-onderzoeker Maria Themeli onderzoekt in het VUmc samen met dr. Tuna Mutis, prof. dr. Henk Lokhorst en prof. dr. Sonja Zweegman hoe stamcellen kunnen bijdragen aan het verbeteren van CAR-T-celtherapie bij kanker. Voor haar onderzoek kreeg ze steun van het KWF en stichting Cancer Center Amsterdam en een Marie Curie-beurs van de Europese Commissie.