Tot voor kort dachten we dat het krijgen van erfelijke ziekten ín onze genen zit. Vette pech, niets aan te doen. Baanbrekend wetenschappelijk onderzoek toont aan dat de laag bóven op ons DNA (epigenetica) minstens zo bepalend is voor het wel of niet krijgen van de betreffende ziekte. En het goede nieuws: op die laag heb je zelf invloed!
Wat is epigenetica?
“De epigenetica is de overerfbare informatielaag die boven op ons DNA zit. Deze laag, die het functioneren van het DNA bepaalt, speelt mogelijk een grote rol bij het wel of niet tot uitdrukking komen van erfelijke ziekten als astma, diabetes en bepaalde soorten kanker. Op en rondom het DNA-molecuul zitten epigenetische schakelaars die door allerlei aspecten aan- of uitgezet kunnen worden. Door voeding en omgevingsfactoren bijvoorbeeld, of door trauma’s en stress. Ook andere aandoeningen zoals overgewicht of depressie kunnen tot expressie komen wanneer bepaalde schakelaars worden omgezet. Hoe werken die mechanismen? En hoe zetten we de switch weer de goede kant op, zodat fouten in het functioneren van het DNA hersteld of ongedaan gemaakt kunnen worden? Daar doet mijn laboratorium onderzoek naar.”
Wat maakt dit onderzoeksgebied zo interessant?
“Er is op dit vlak nog zo ontzettend veel te ontdekken. Veel vakgenoten zijn er nu wereldwijd op gedoken. Maar toen ik ruim tien jaar geleden begon om DNA-schakelaars om te zetten, was ik een pionier. Het was best moeilijk om acceptatie te vinden in het veld. Er waren twee belangrijke dogma’s die eerst omvergegooid moesten worden. Ik ben gewoon doorgegaan, want ik geloofde er sterk in en mijn resultaten lieten het ook zien.”
Wat wilde je bewijzen?
“Er wordt in de gentherapie al enige tijd met DNA-knippers gewerkt die aan DNA-bindende eiwitten worden geplakt. Die knippers worden op deze manier naar bepaalde locaties – ‘adressen’ – in het DNA gestuurd. Zo kun je genen uitzetten. Dat is mooi, maar ook gevaarlijk, omdat die DNA-bindende eiwitten nog niet heel gen-specifiek zijn. Een ander belangrijk gen kan daardoor misschien gaan ontsporen, waardoor er bijvoorbeeld kanker kan ontstaan. Ik wilde het DNA niet beschadigen. In 2003 zijn wij ons gaan richten op de kunstmatige transcriptiefactoren, die ervoor kunnen zorgen dat genen aan- en uitgezet worden. Deze factoren bestaan uit twee onderdelen: het stukje dat het DNA bindt en het stukje dat effect heeft op de transcriptie. Als je die onderdelen bij natuurlijke transcriptiefactoren van elkaar afhaalt en aan andere plakt, blijven ze gewoon hun werk doen. Wij koppelden de transcriptie-activatoren of -repressoren aan een nieuw, zelfgemaakt DNA-bindend domein en veranderden zo als het ware het adres. Je kunt dan andere genen aanzetten. Eén van de dogma’s was dat een gen niet tot expressie komt omdat het te dicht ingepakt zit, waardoor de vertaalmachine het niet kan aflezen. Ik heb aangetoond dat je met kunstmatige transcriptiefactoren toch een gen kunt aanzetten waarvan gedacht werd dat het niet bereikbaar is.”
Wat was het tweede dogma?
“Tot drie jaar geleden geloofde lang niet iedereen dat epigenetische markeringen de genexpressie direct konden bepalen. Men dacht dat de epigenetische status van een gen eerder het gevolg was van de mate van genexpressie, die door de transcriptiefactoren wordt bepaald. Wij konden laten zien dat epigenetische markeringen niet alleen een gen aan- of uit kunnen zetten, maar er ook voor zorgen dat deze aan- of uitblíjft. Als je er maar de juiste ‘vlaggetjes’ op weet te zetten. Niemand geloofde dat de cel dat kon onthouden, dat je die schakelaar daar permanent mee kunt omzetten. Nou, wél dus. Dat is baanbrekend.”
Hoe voelt het om een pionier te zijn?
“Op zich goed. Ik ben er trots op dat ik dit op de kaart heb gezet. Maar nu zitten de Amerikanen erbovenop. Er komen mooie onderzoeksresultaten uit. Daarbij vergeten ze even dat er door ons in Groningen zoveel voorwerk is gedaan. Dat is soms wel slikken. Het ‘laag hangende fruit’ wordt nu geplukt. Iedereen heeft het over CRISPR/Cas, een nieuwe, makkelijke en goedkope techniek om genen te binden. Je bestelt verschillende gen-binders en dan kijk je welke het doen. Daar wordt vervolgens op ingezet. Ik ben veel meer geïnteresseerd in die minder goede versies. Wat kunnen we daarvan leren? Hoe kunnen we die onderzoeksresultaten gebruiken om de middelen die al wel redelijk functioneren te perfectioneren? Daarin zit voor mij de uitdaging.”
Hoe zit het met epigenetische invloeden rond de bevruchting en in de vroege zwangerschap?
“De volgende generatie wordt gemaakt door twee cellen van de generatie daarvoor. Dus als die generatie iets heeft gedaan of aan iets is blootgesteld wat die twee cellen heeft beïnvloed, dan geef je dat door. Op het gebied van dierproeven zijn we al vrij ver. Er zijn interessante data over bisfenol A, de weekmaker in plastic. Hoge doses geven epigenetische foutjes bij het nageslacht. Wij werken zelf samen met een onderzoeksgroep uit het Engelse Newcastle. Daar zijn mannetjesratten blootgesteld aan een veroorzaker van fibrose. Dat is ernstige verbinding van weefsels, in dit geval in de lever. Het bleek dat een beschermende factor werd doorgeven die maakte dat zowel zoon als kleinzoon deze ziekte niet kregen. Bij mensen werd later het gen met precies dezelfde ‘vlaggetjes’ gevonden. In Duitsland werd de proef herhaald. De uitkomsten waren exact hetzelfde. Waanzinnig interessant!”
Wordt epigenetica al toegepast bij de behandeling van ziekten?
“Ja, bij bepaalde soorten kanker: bloedkanker en de ziekte van Kahler. Verder is men in alle hoeken van de medische wereld geïnteresseerd in de epigenetica, ook bijvoorbeeld in de psychiatrie. Dus ik voorzie veel toepassingen in de toekomst.”
Kunnen we straks ziekten voorkomen door het tijdig omzetten van epigenetische schakelaars?
“Dat is natuurlijk koffiedik kijken, maar ik denk het zeker. Het gaat nu allemaal erg snel. Ik vind het spannend. Epigenetica heeft namelijk een keerzijde. Het ingrijpen betekent ook dat er bijwerkingen kunnen ontstaan die mogelijk kunnen worden doorgeven aan het nageslacht.”
En dan is er de ethische kant …
“Inderdaad. Dat zijn zaken waar wij als maatschappij heel goed over na moeten denken. De slogan van de Rijksuniversiteit Groningen is: ‘Werken aan de grenzen van het weten’. Het UMCG richt zich daarbij op puur therapeutische toepassingen. Maar andere partijen, bijvoorbeeld verzekeringsmaatschappijen of werkgevers, kunnen op den duur wellicht de kennis over epigenetica voor eigen gewin gaan gebruiken. Daar wil ik mensen bewust van maken.”
Hoe speelt de voedingsmiddelenindustrie op epigenetica in?
“Moeilijk om daarop te antwoorden. Dat weet ik niet precies. Er zijn al veel producten op de markt met toevoegingen die allerlei processen in het lichaam ondersteunen, zoals omega-3 in boter. Mogelijk hebben die effect via de epigenetica. Wat wij in het laboratorium ontdekt hebben, weten we natuurlijk al jaren: een bewuste levensstijl met gezonde en verse voeding en voldoende beweging is belangrijk. Er is een studie gedaan waarbij rokers vitaminepillen slikten of veel van bepaalde typen bloemvormige groenten aten, zoals broccoli en bloemkool. Op de epigenetica zitten schakelaars die een tumor onderdrukken. Het is goed als er zo veel mogelijk aan staan. Worden ze uitgezet, dan is de kans op het ontwikkelen van een tumor groter. Bij de groep die de groenten at, was het aantal ‘vlaggetjes’ dat het tumoronderdrukkende gen uitzet groter. Oftewel: zij hadden een minder grote kans op kanker. Voedsel beïnvloedt dus epigenetica. Maar wat en hoe precies en hoe we daar op moeten ingrijpen is in de meeste gevallen nog een groot vraagteken.”
Zal kennis van epigenetica leiden tot een groter verantwoordelijkheidsgevoel bij mensen?
“Dat vraag ik me af. Er wordt al zo veel van ons verwacht, we hebben het druk en moeten al zo veel keuzes maken. We weten allemaal dat je goed moet eten en slapen en niet te veel op die schermpjes moet kijken. Maar altijd in het gareel lopen houdt niemand vol, dat vermindert de kwaliteit van leven. Rond hun 14e maken jongens de stamcellen voor zaadcellen aan. Een gezonde leefstijl is dan heel belangrijk. Roken vergroot de kans op overgewicht bij hun toekomstige kinderen. Maar ja, helpt het om bij pubers met epigenetische vlaggetjes te zwaaien? Dat denk ik niet. Met mensen die binnen een bepaald risicoprofiel vallen en denken dat er geen ontkomen meer aan is, heb ik wel moeite. Daarbij denk ik: ja, kom op! Dat is wel heel makkelijk. In een ander interview heb ik een keer gezegd: ‘Je krijgt de kaarten van je ouders, maar hoe je speelt, bepaal je zelf.’ Je hebt een verhoogd risico, maar daar kun je op epigenetisch gebied misschien wel iets aan doen. Zorg goed voor je basismateriaal en let erop dat het niet verslechtert.”
Prof. dr. Marianne Rots is hoogleraar Moleculaire Epigenetica aan het Universitair Medisch Centrum Groningen. Ze doet onderzoek naar de mechanismen die het functioneren van het DNA bepalen.